科學(xué)家激活吡啶環(huán)C3位的反應活性 功敲開(kāi)吡啶類(lèi)化合物新大門(mén)

吡啶類(lèi)化合物是農藥、醫藥、日用化學(xué)品等產(chǎn)業(yè)的基礎原料之一，自19世紀40年代被發(fā)現，科學(xué)家通過(guò)對吡啶分子的修飾改造，獲得了許多造福人類(lèi)的重要成果，其中就有人們熟知的抗腫瘤藥物尼洛替尼、抗結核藥物異煙肼等，也包括農藥除草劑百草枯。然而，數十年來(lái)，由于獨特的結構性質(zhì)，吡啶環(huán)上的3個(gè)可供修飾改造的位點(diǎn)中，“C3位”始終“難以撼動(dòng)”，成為阻礙人們進(jìn)一步改造利用吡啶的一道難關(guān)。

日前，南開(kāi)大學(xué)化學(xué)學(xué)院王曉晨課題組利用有機硼做催化劑，巧妙地激活了吡啶環(huán)C3位的反應活性，成功敲開(kāi)了吡啶類(lèi)化合物高效合成的一扇新大門(mén)。介紹該工作的論文近日在線(xiàn)發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊《美國化學(xué)會(huì )志》。

吡啶C3位精準定點(diǎn)修飾成應用瓶頸

吡啶，是一種有機化合物，含有一個(gè)氮雜原子的六元雜環(huán)化合物。吡啶和哌啶(還原的吡啶)是藥物分子中最常出現的雜環(huán)結構單元。據不完全統計，含吡啶或哌啶結構并已上市的藥物總數超過(guò)180個(gè)，近5年獲批上市的藥物中有近1/5含有這兩個(gè)結構。不僅如此，吡啶在農藥、材料、化工等領(lǐng)域均有廣泛應用。

“直接在藥物分子的吡啶結構上做修飾改造，可以快速得到具有類(lèi)似活性的新化合物，通過(guò)活性測試和安全評價(jià)，有望成為新藥物。但是，吡啶的自身結構性質(zhì)決定了修飾它很難，特別是直接在藥物分子上修飾，方法非常有限。”王曉晨說(shuō)。

修飾改造吡啶的位點(diǎn)有3個(gè)，分別是C2位、C3位、C4位。吡啶環(huán)上，由于氮原子的拉電子作用，增強了C2位和C4位的親電性，使其容易發(fā)生親核取代反應。“因此，目前絕大多數吡啶結構的修飾改造都是在C2、C4位上完成的。吡啶環(huán)的缺電子性和強配位性(容易使催化劑失活)，讓C3位修飾難度增大。”王曉晨說(shuō)。

事實(shí)上，吡啶C3位也可以發(fā)生親電取代反應，但只有鹵化和硝化等少數反應可行，且反應條件非常劇烈，比如需要強酸性、大于300°C。近期，過(guò)渡金屬催化的碳氫鍵活化反應實(shí)現了吡啶C3位的多種修飾，但這些反應大多使用多個(gè)當量吡啶，且難以避免其他位置反應的副產(chǎn)物，降低了實(shí)用性。

“因此，我們迫切需要開(kāi)發(fā)一種通用、高效的方法，實(shí)現吡啶C3位的精準定點(diǎn)修飾。新結構就能帶來(lái)新機會(huì )，完成這項基礎性工作，找到一種新的方法對于醫藥、化工等眾多產(chǎn)業(yè)發(fā)展具有重要的意義。”王曉晨說(shuō)。

有機硼催化激活吡啶C3位反應活性

王曉晨課題組長(cháng)期致力于有機硼催化研究，發(fā)展了以五元并環(huán)和五元螺環(huán)為骨架的兩類(lèi)手性有機硼催化劑，并且實(shí)現了吡啶的串聯(lián)還原、不對稱(chēng)串聯(lián)還原等工作。

王曉晨解釋?zhuān)?ldquo;簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，我們利用有機硼催化硼氫化反應的高活性，實(shí)現了難度較大的吡啶去芳構化，使其電子結構發(fā)生變化，相當于注入了電子，顯著(zhù)增強了C3位的電子云密度，激活了C3位的反應活性。”

實(shí)驗驗證，王曉晨課題組建立的吡啶間位官能化新策略，對于各種取代的吡啶和亞胺均適用，可直接應用于多個(gè)藥物分子的修飾改造，且適用于醛、酮等多種親電試劑。

“更為值得關(guān)注的是，新策略下的催化反應吡啶用量小，僅需一個(gè)當量，位置選擇性專(zhuān)一，反應條件溫和，最高不超過(guò)80°C?？梢哉f(shuō)，新方法為含吡啶藥物分子的后修飾提供了一條便捷、高效、精準、通用的新途徑。”王曉晨說(shuō)。(科技日報記者 陳曦 通訊員 吳軍輝)

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