研究發(fā)現：阿爾茲海默癥短期記憶障礙與前額葉皮層紊亂相關(guān)

阿爾茲海默癥(AD)患者存在明顯的短期記憶障礙，這種記憶障礙可通過(guò)AD動(dòng)物模型的物體識別記憶實(shí)驗模擬出來(lái)。中國科學(xué)院院士、海南大學(xué)校長(cháng)駱清銘和華中科技大學(xué)武漢光電國家實(shí)驗室教授李向寧團隊，通過(guò)熒光顯微光學(xué)切片斷層成像 (fMOST) 技術(shù)，揭示了AD疾病中短期學(xué)習記憶障礙的神經(jīng)環(huán)路機制，相關(guān)研究成果以《AD小鼠膽堿缺乏導致前額葉皮層神經(jīng)元功能障礙》為題，于2月22日發(fā)表于《自然·通訊》。

多個(gè)研究表明，AD患者的短期記憶障礙與前額葉皮層(PFC)紊亂相關(guān)：樹(shù)突棘密度和樹(shù)突復雜性降低。AD患者中支配PFC腦區的基底前腦膽堿能神經(jīng)元退化。小鼠PFC中給予M1型膽堿能受體激動(dòng)劑可有效提高動(dòng)物的認知能力。

駱清銘發(fā)現，6月齡AD模型小鼠與新物體接觸的時(shí)間減少，表明存在短期記憶障礙。fMOST技術(shù)系統結合Fezf2-Cre工具小鼠(標記ET神經(jīng)元)發(fā)現mPFC區域ET神經(jīng)元主要投射到背側紋狀體、基底前腦、邊緣丘腦、外側下丘腦和中腦等區域。

研究人員通過(guò)光纖鈣成像技術(shù)記錄發(fā)現，在短期記憶實(shí)驗中，在與(新或舊)物體進(jìn)行接觸過(guò)程中正常小鼠和AD模型小鼠mPFC區域ET神經(jīng)元均激活，但AD模型小鼠的ET神經(jīng)元活性增強較弱一些。通過(guò)光遺傳技術(shù)激活該腦區ET神經(jīng)元后能夠改善這種記憶障礙，進(jìn)一步表明mPFC區域ET神經(jīng)元參與AD疾病中的短期學(xué)習記憶障礙進(jìn)程。

在物體識別記憶實(shí)驗中小鼠經(jīng)歷訓練(記憶形成期)、記憶鞏固期、測試期(記憶表達)。光抑制正常小鼠mPFC區域ET神經(jīng)元后并不影響短期記憶的形成和鞏固，但損害了記憶的表達。讓人意外的是，在光激活該類(lèi)型神經(jīng)元后并沒(méi)有出現增強記憶表達，反而損害了記憶的表達。

免疫熒光實(shí)驗發(fā)現在物體識別記憶實(shí)驗中前嗅核、無(wú)名質(zhì)區(SI)、VTA、黑質(zhì)、乳頭上核(SUM)等腦區神經(jīng)元活性明顯增加(這些腦區均為mPFC投射下游)，而在A(yíng)D模型小鼠中 SI、VTA和SUM區域神經(jīng)元活性降低。

光激活mPFCSUM環(huán)路后能夠明顯改善AD模型小鼠的短期記憶障礙，抑制該神經(jīng)環(huán)路后正常小鼠的短期記憶出現障礙。但光激活mPFCSI環(huán)路或mPFCVTA環(huán)路均不影響短期學(xué)習記憶。

研究人員通過(guò)注射攜帶乙酰膽堿指示劑的AAV病毒實(shí)現光纖記錄mPFC腦區ET神經(jīng)元乙酰膽堿水平的變化，結果發(fā)現AD模型小鼠在短期學(xué)習記憶實(shí)驗中ET神經(jīng)元乙酰膽堿水平降低。

通過(guò)逆行示蹤病毒發(fā)現AD模型小鼠中mPFC腦區ET神經(jīng)元接受水平角帶核(HDB)膽堿能輸入減少。光激活HDB投射到mPFC腦區膽堿能輸入能夠改善AD模型小鼠的短期學(xué)習記憶障礙，進(jìn)一步證實(shí)mPFC腦區膽堿能輸入缺陷引起短期學(xué)習記憶障礙。

據悉，華中科技大學(xué)博士孫慶濤和海南大學(xué)博士后張建平為并列第一作者，駱清銘和李向寧為共同通訊作者。

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關(guān)鍵詞： 阿爾茲海默癥患者 短期記憶障礙 阿爾茲海默癥 前額葉皮層紊亂