口服類(lèi)腫瘤疫苗優(yōu)勢多 腫瘤疫苗是實(shí)現個(gè)體化治療重要手段

近日，在《自然》子刊上發(fā)表的一項研究中，我國學(xué)者通過(guò)對大腸桿菌進(jìn)行基因工程改造，設計了一種細菌衍生的口服類(lèi)腫瘤疫苗，該疫苗在小鼠多種癌癥模型中顯示出抗腫瘤療效。

什么是口服類(lèi)腫瘤疫苗?口服類(lèi)腫瘤疫苗有哪些優(yōu)勢，能解決患者什么問(wèn)題?科技日報記者就此專(zhuān)訪(fǎng)了上述研究團隊負責人之一、中國科學(xué)院國家納米科學(xué)中心研究員聶廣軍。

口服類(lèi)疫苗優(yōu)勢明顯但開(kāi)發(fā)難度大

“小時(shí)候吃的糖丸疫苗，實(shí)際上就是一種針對脊髓灰質(zhì)炎的口服類(lèi)疫苗。”聶廣軍說(shuō)，有研究論文報道，目前科學(xué)家正在研發(fā)的口服新冠疫苗已經(jīng)在動(dòng)物實(shí)驗中初步獲得顯著(zhù)效果。

相比于注射類(lèi)疫苗，口服類(lèi)疫苗主要有3方面優(yōu)勢。

首先，口服類(lèi)疫苗激活的免疫反應程度可能更強。“注射類(lèi)疫苗一般只能通過(guò)注射部位周邊的引流淋巴結進(jìn)行免疫刺激，這個(gè)范圍相對有限。而腸道實(shí)際上含有機體70%左右的免疫細胞，是體內最大的免疫器官之一。假如能夠通過(guò)口服疫苗的方式，對腸道內的免疫細胞進(jìn)行刺激，這樣激活的免疫反應會(huì )非常強。”聶廣軍說(shuō)。

“理論上，受到疫苗刺激的免疫細胞數量越多，激活的免疫反應就會(huì )越強，最終對機體的保護作用也就越強。就口服類(lèi)腫瘤疫苗而言，疫苗激活的免疫細胞越多，對腫瘤細胞的抑制作用就越強，治療效果可能就越好。”聶廣軍解釋道。

“當然，免疫系統的過(guò)度激活也是一種潛在的風(fēng)險，因此需要臨床前研究和臨床試驗來(lái)確定口服類(lèi)疫苗的劑量，確保免疫反應處在機體能夠承受的范圍內。”聶廣軍補充道。

其次，口服類(lèi)疫苗可以激活黏膜免疫，刺激機體產(chǎn)生一種特殊的抗體IgA，這種抗體主要分布在黏膜部位，比如消化道、呼吸道。聶廣軍告訴記者：“黏膜免疫其實(shí)是身體形成的針對病原微生物的一道防線(xiàn)，因此對通過(guò)腸道或呼吸道侵入的病原微生物，防范作用更強，黏膜免疫正是注射類(lèi)疫苗所缺乏的。”

“但是，對于口服類(lèi)腫瘤疫苗來(lái)說(shuō)，這種黏膜免疫的意義還有待進(jìn)一步研究和探索。”聶廣軍提道。

再者，口服類(lèi)疫苗在實(shí)際應用方面也有一定優(yōu)勢。“相比于注射，口服方式要方便許多，普及接種速度更快，人們的依從性更高，而且也不需要專(zhuān)業(yè)人員進(jìn)行接種，對社會(huì )資源的消耗會(huì )低很多。”聶廣軍說(shuō)。

“但口服類(lèi)疫苗在其技術(shù)開(kāi)發(fā)方面的難度要遠遠大于注射類(lèi)疫苗，面臨的挑戰更多。”聶廣軍說(shuō)。

聶廣軍介紹，其課題組長(cháng)期關(guān)注利用納米技術(shù)和生物技術(shù)開(kāi)發(fā)治療腫瘤的新方法，因此在口服類(lèi)疫苗技術(shù)體系方面，他們選擇了腫瘤疫苗作為突破點(diǎn)。

制造“細菌機器人”克服兩大挑戰

聶廣軍告訴記者，口服類(lèi)疫苗研發(fā)主要有兩大挑戰：一是疫苗需要克服復雜的消化道環(huán)境。胃酸以及各種消化食物的酶等可能導致疫苗在抵達腸道前就被降解了。二是疫苗需要通過(guò)腸道上皮屏障。疫苗的主要成分是抗原，也就是蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)這種物質(zhì)很難有效透過(guò)上皮屏障，因而也就無(wú)法激活分布在上皮屏障之下的免疫細胞。

如何克服這些挑戰呢?答案是制造“細菌機器人”。

聶廣軍告訴記者，研究團隊將大腸桿菌進(jìn)行了基因改造，經(jīng)過(guò)基因改造的大腸桿菌能在腸道內自己產(chǎn)生并分泌一種帶有腫瘤抗原的囊泡——細菌外膜囊泡(OMV)，OMV就像卡車(chē)一樣，會(huì )把載有的腫瘤抗原帶到腸道上皮屏障下的免疫細胞附近，從而將這些腫瘤抗原傳遞給免疫系統，激活體內的抗腫瘤免疫反應。聶廣軍團隊把這種按照他們的設計在體內自主工作的大腸桿菌稱(chēng)為“細菌機器人”。

“細菌機器人”是口服類(lèi)腫瘤疫苗的核心組成，它們能在腸道內不斷產(chǎn)生帶有腫瘤抗原的OMV。這一方面會(huì )引起機體免疫反應抵御腫瘤，但另一方面，不斷的免疫刺激也會(huì )導致免疫耗竭和耐受。

為消除這個(gè)隱患，研究者給腫瘤抗原基因加了一個(gè)“響應性開(kāi)關(guān)”，有了這個(gè)開(kāi)關(guān)，“細菌機器人”只有在阿拉伯糖(一種糖類(lèi)物質(zhì))存在的情況下，才進(jìn)行腫瘤抗原基因的表達。這樣，就可以通過(guò)口服阿拉伯糖的方法對“細菌機器人”的腸道內行為進(jìn)行控制，讓它不至于失控。在動(dòng)物模型實(shí)驗中，研究人員在小鼠口服“細菌機器人”24小時(shí)后，會(huì )給小鼠喝一些“糖水”。

采用口服“細菌機器人”的方式在腸道原位產(chǎn)生帶有腫瘤抗原的OMV，不僅解決了上皮屏障難以逾越的問(wèn)題，也克服了復雜消化道環(huán)境帶來(lái)的困難。“最初，我們采用了直接口服OMV的方式，但發(fā)現OMV無(wú)法高效地抵達腸道部位，因此才考慮口服‘細菌機器人’的方式。因為，相比OMV，大腸桿菌本身就是腸道定植菌群，耐受程度更高。”聶廣軍表示。

“不過(guò)，這些‘細菌機器人’在腸道內的存活時(shí)間是有限的。”聶廣軍告訴記者，據他們觀(guān)察，在口服72小時(shí)后，這些“細菌機器人”就會(huì )被排泄掉或被降解掉;此外，沒(méi)有阿拉伯糖這種糖類(lèi)物質(zhì)存在，“細菌機器人”就和腸道內的其他共生細菌一樣。

“從動(dòng)物實(shí)驗來(lái)看，這種基于‘細菌機器人’的口服類(lèi)腫瘤疫苗，沒(méi)有明顯副作用。在人體內的情況還需要進(jìn)一步驗證。”聶廣軍說(shuō)。

談及口服類(lèi)腫瘤疫苗的適用人群，聶廣軍表示：“從口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗的經(jīng)驗來(lái)看，絕大多數人都能接受口服類(lèi)疫苗接種。當然，口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗是預防疾病的，而我們要做的口服類(lèi)腫瘤疫苗，是用來(lái)治病的，使用者是患者。我們要結合患者對疫苗的耐受程度，對疫苗的劑量進(jìn)行嚴格控制。是否有特定人群不適合口服類(lèi)疫苗，還需要進(jìn)一步研究驗證。”

腫瘤疫苗是實(shí)現個(gè)體化治療的重要手段

隨著(zhù)時(shí)代發(fā)展，抗腫瘤理念和手段都在不斷進(jìn)步。最初的手術(shù)、放療、化療等手段都是一種治療方式對應大部分患者，屬于“粗獷式的治療”。后來(lái)，又發(fā)展出以靶向治療為代表的精準治療，這是一種藥物對應一小部分患者。

“近10年來(lái)，個(gè)體化治療的呼聲不斷提高，也就是每個(gè)患者能對應一種治療方式。”聶廣軍認為，腫瘤疫苗就是非常有前景的一種個(gè)體化治療。“因為每個(gè)患者體內的腫瘤細胞的基因突變都不一樣，也就是腫瘤抗原信息都是獨一無(wú)二的。利用這些患者獨一無(wú)二的腫瘤抗原制作出來(lái)的腫瘤疫苗也就只適用于患者本人，是真正的個(gè)體化治療。”聶廣軍相信，隨著(zhù)抗原鑒定手段以及遞送技術(shù)的發(fā)展，腫瘤疫苗肯定會(huì )應用在臨床治療當中，而且依靠技術(shù)進(jìn)步及醫保政策提供的相應支持，腫瘤的個(gè)體化治療成本也一定會(huì )大大降低。

聶廣軍預測，注射類(lèi)腫瘤疫苗的臨床應用在未來(lái)2—5年內可以成為現實(shí)。“口服類(lèi)腫瘤疫苗還是新技術(shù)，需要一定時(shí)間來(lái)開(kāi)發(fā)和優(yōu)化。我們有信心，在不遠的將來(lái)，口服類(lèi)腫瘤疫苗可以變成人類(lèi)戰勝惡性腫瘤的一個(gè)殺手锏。”他說(shuō)。

聶廣軍表示，接下來(lái)課題組的工作主要集中在兩方面：一是對基于“細菌機器人”的口服類(lèi)疫苗系統進(jìn)一步完善，在更多的腫瘤抗原和模型中驗證效果，抓緊推進(jìn)其轉化落地;二是利用“細菌機器人”嘗試輸運其他疾病的疫苗，甚至是藥物，比如針對胃腸道病原微生物的疫苗、針對腸炎的藥物等，進(jìn)一步拓展其應用范圍。(科技日報記者代小佩)

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