哮喘發(fā)病機制研究亟待突破 CCR1及其配體是哮喘治療新靶標

哮喘是全球常見(jiàn)的慢性疾病之一。根據中國肺部健康(CPH)研究組2019年在《柳葉刀》發(fā)表的研究報告，我國約有4570萬(wàn)成人哮喘患者，近70%未確診，95%未規范治療?，F有的治療策略下，哮喘的臨床控制依然不理想。因此，針對哮喘發(fā)病機制、病理過(guò)程以及新治療靶標的研究亟待突破。

1月中旬，記者從浙江大學(xué)獲悉，浙大醫學(xué)院附屬第二醫院沈華浩、應頌敏教授課題組，聯(lián)合浙大醫學(xué)院張巖教授課題組攻關(guān)，利用冷凍電鏡技術(shù)首次成功解析了在哮喘炎癥中起到關(guān)鍵作用的趨化因子受體CCR1在不同長(cháng)度的CCL15配體作用下的G蛋白復合物高分辨率結構，闡明了該受體的內源性配體識別與偏向性信號激活機制，為今后靶向CCR1受體的哮喘藥物研發(fā)奠定了基礎。相關(guān)成果已發(fā)表在《自然-化學(xué)生物學(xué)》(Nature Chemical Biology)。

高分辨率電鏡解析下 關(guān)鍵角色浮出水面

趨化因子受體CCR1屬于A(yíng)類(lèi)G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)。GPCR被學(xué)界認為是人體中最大的細胞跨膜信號轉導受體和最重要的藥物靶標。

早在2003年，沈華浩就率先證實(shí)了嗜酸性粒細胞可直接引發(fā)哮喘。經(jīng)過(guò)此后十余年的研究，其團隊又明確了趨化因子受體CCR1的激活在哮喘炎癥中的關(guān)鍵作用，首次提出CCR1及其配體是哮喘治療的新靶標。

沈華浩說(shuō)，從發(fā)病機制看，趨化因子受體CCR1及其配體在哮喘發(fā)病中起著(zhù)關(guān)鍵作用，但一直沒(méi)能成功研發(fā)出藥物，因此我們下定決心要在CCR1的結構藥理學(xué)方向進(jìn)行探索，尋找藥物開(kāi)發(fā)失敗的關(guān)鍵因素。

“我們明明已經(jīng)知道了CCR1受體的激活在炎癥中的關(guān)鍵作用，為什么卻不能完全抑制它?關(guān)鍵還在于沒(méi)有摸透它的內在機制，所以不能進(jìn)行精準調控。”應頌敏說(shuō)，團隊希望能夠深度解析受體與配體相互作用模式信息，揭開(kāi)這個(gè)謎團。

聯(lián)合團隊利用冷凍電鏡技術(shù)，首次成功解析CCR1在不同長(cháng)度的CCL15配體作用下的G蛋白復合物高分辨率結構后，研究發(fā)現，炎癥狀態(tài)下，人體內金屬酶的分泌會(huì )增加，它就像一把鋒利的刀，可以把CCL15配體切割成不同長(cháng)度的三種亞型：CCL15L、CCL15M 和CCL15S。

研究人員解釋?zhuān)@三類(lèi)因子，就會(huì )導向不同的信號通道，好比它們同樣接到了去逛街的指令，但有的去了東大街，有的去了西廣場(chǎng)。

為什么會(huì )產(chǎn)生這樣的差異?經(jīng)過(guò)高分辨率的電鏡密度顯示，一個(gè)隱秘的關(guān)鍵角色浮出水面。

該研究發(fā)現，位于CCR1正構結合口袋底部的Tyr2917.43氨基酸側鏈在不同配體作用下會(huì )表現為截然不同的構象。突變該氨基酸后，CCL15的偏向性信號轉導特性幾乎完全消失，這就提示Tyr2917.43是介導CCL15對CCR1的偏向性激活的關(guān)鍵氨基酸位點(diǎn)。

影響多項信號轉導 特殊位點(diǎn)值得深究

“Tyr2917.43就像是個(gè)鐵路上的扳道工，可通過(guò)拉閘決定信號往哪條通道走。”張巖說(shuō)，知道了信號分子如何激活CCR1，反之就有助于人為抑制CCR1受體。之后的哮喘藥物研發(fā)可能就會(huì )考慮如何封住這個(gè)“扳道工”的行動(dòng)。

結合基于結構的功能研究和計算機模擬結果，該研究首次闡述了Tyr2917.43在GPCR的配體識別和信號轉導中的關(guān)鍵作用。

聯(lián)合團隊的這項研究的初衷是促進(jìn)哮喘新藥物的研發(fā)，但隨著(zhù)進(jìn)一步研究，他們驚喜地發(fā)現，Tyr2917.43不僅在CCR1的配體識別和信號轉導中發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用，在90余種A類(lèi)GPCR中也高度保守并發(fā)揮作用，包含阿片類(lèi)受體、血管緊張素受體等。

據了解，阿片類(lèi)受體的配體嗎啡是臨床上用于鎮痛的藥物，其副作用也很明顯，不但容易上癮，而且會(huì )導致呼吸系統和腸道系統的抑制，若不控制好使用量就會(huì )引發(fā)嚴重的不良反應甚至是死亡。

“聯(lián)合團隊的這項研究系統探索了Tyr2917.43位點(diǎn)在受體響應外部信號激活中的作用，為今后鎮痛等靶向GPCR的偏向性藥物發(fā)現也指明了道路。” 應頌敏認為，也許未來(lái)可以研發(fā)出療效更好、副作用更小的藥物。

沈華浩說(shuō)：“接下來(lái)我們會(huì )致力于結構為導向的CCR1靶向小分子藥物的開(kāi)發(fā)，目前團隊已經(jīng)在小分子藥物和CCR1的識別機制研究中取得了一定進(jìn)展。”(洪恒飛 吳雅蘭 科技日報記者 江耘)

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